Σύμφωνα με τον ίδιο κληρονόμησε από τη μητέρα του «όλους τους γρίφους που από παιδί μ’ απασχολούν και μέχρι σήμερα κάνω προσπάθειες να τους λύσω. Χωρίς τους γρίφους της δεν θα ‘μουν ποιητής…».

Η μουσική του εκπαίδευση ξεκινά σε ηλικία τεσσάρων ετών και περιλαμβάνει μαθήματα πιάνου από την αρμενικής καταγωγής πιανίστρια Αλτουνιάν. Παράλληλα, εξασκείται στο βιολί και το ακορντεόν.

Ο Χατζιδάκις εγκαθίσταται οριστικά στην Αθήνα, με τη μητέρα του, το 1932 έπειτα από το χωρισμό των γονέων του. Λίγα χρόνια αργότερα, το 1938, ο πατέρας του πεθαίνει σε αεροπορικό δυστύχημα, γεγονός που σε συνδυασμό με την έναρξη του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου επιφέρει μεγάλες οικονομικές δυσχέρειες στην οικογένεια και αναγκάζει τον Χατζιδάκι να εργαστεί από αρκετά νεαρή ηλικία.

Συγχρόνως επεκτείνει τις μουσικές του γνώσεις παρακολουθώντας ανώτερα θεωρητικά μαθήματα με τον Μενέλαο Παλλάντιο, την περίοδο 1940 – 1943, ενώ ξεκινά και σπουδές Φιλοσοφίας στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, τις οποίες όμως δεν θα ολοκληρώσει. Την ίδια περίοδο συνδέεται με άλλους καλλιτέχνες και διανοούμενους, μεταξύ των οποίων ο Νίκος Γκάτσος, οι ποιητές Γιώργος Σεφέρης, Οδυσσέας Ελύτης, Άγγελος Σικελιανός και ο ζωγράφος Γιάννης Τσαρούχης.

Κατά την τελευταία περίοδο της Κατοχής, συμμετείχε στην Εθνική Αντίσταση μέσα από τις γραμμές της ΕΠΟΝ με το ψευδώνυμο Πέτρος Γρανίτης. Ο Μάνος Χατζιδάκις έγραφε και κείμενα, παιδικά ποιήματα και τραγούδια, που δημοσιεύονταν στο περιοδικό Νέα Γενιά και σε άλλα έντυπα της ΕΠΟΝ. Μετά την Απελευθέρωση, μάλιστα έγραψε και τον ύμνο «ΕΠΟΝ, ΕΠΟΝ, είσαι ο εχθρός των φασιστών, καμάρι του λαού ΕΠΟΝ».

Η πρώτη εμφάνιση του Χατζιδάκι ως συνθέτη πραγματοποιείται το 1944 με τη συμμετοχή του στο έργο Τελευταίος Ασπροκόρακας του Αλέξη Σολομού, στο Θέατρο Τέχνης του Κάρολου Κουν. Στη σχολή του Θεάτρου Τέχνης, ο Χατζιδάκις θα παρακολουθήσει και μαθήματα υποκριτικής, αν και τελικά ο ίδιος ο Κουν θα τον αποτρέψει. Η συνεργασία του με το Θέατρο Τέχνης θα διαρκέσει περίπου δεκαπέντε χρόνια και αποφέρει μουσική για σημαντικό αριθμό έργων του σύγχρονου θεάτρου..

Το 1946 καταγράφεται και η πρώτη του εργασία για τον κινηματογράφο, στην ταινία Αδούλωτοι Σκλάβοι και στα επόμενα χρόνια συνθέτει μουσική για πολλές ελληνικές ή ξένες ταινίες. Ειδικά για τη μουσική της ταινίας Το ποτάμι (1959) θα κερδίσει το μουσικό βραβείο του Φεστιβάλ Θεσσαλονίκης. Το 1950 θα αποτελέσει ιδρυτικό στέλεχος και καλλιτεχνικό διευθυντή του Ελληνικού Χοροδράματος της Ραλλούς Μάνου, όπου παρουσιάζει τα τέσσερα μπαλέτα του, Μαρσύας (1950), Έξι Λαϊκές Ζωγραφιές (1951), Το Καταραμένο Φίδι (1951) και Ερημιά (1958).

Παράλληλα με το Ελληνικό Χορόδραμα, η τραγωδός Μαρίκα Κοτοπούλη αναθέτει στον Χατζιδάκι τη σύνθεση της μουσικής για τις Χοηφόρους (1950) από την Ορέστεια του Αισχύλου.

Το γεγονός αυτό αποτελεί την αρχή της ενασχόλησης του Χατζιδάκι με πολλές αρχαίες τραγωδίες και κωμωδίες, μεταξύ των οποίων η Μήδεια (1956), ο Κύκλωπας (1959), οι Βάκχες (1962), οι Εκκλησιάζουσες (1956), η Λυσιστράτη (1957) και οι Όρνιθες (1959). Την ίδια εποχή (1950), ο Χατζιδάκις συνεργάζεται και με τον Άγγελο Σικελιανό προκειμένου να συνθέσει τη μουσική για την τελευταία του τραγωδία Ο Θάνατος του Διγενή.

Το 1961 του απονέμεται το βραβείο Όσκαρ για το τραγούδι Τα παιδιά του Πειραιά, από την ταινία του Ζυλ Ντασέν «Ποτέ την Κυριακή», το οποίο συμπεριλαμβάνεται και στα δέκα εμπορικότερα τραγούδια του 20ού αιώνα. Ο ίδιος ο Χατζιδάκις, θεωρεί πως η ελαφρά μουσική του για τον κινηματογράφο του προσδίδει μια «ανεπιθύμητη λαϊκότητα» την οποία δεν αποδέχεται και φθάνει στο σημείο να αποκηρύξει μεγάλο μέρος της.

Σημαντικός σταθμός στο έργο του Χατζιδάκι για το θέατρο αποτελεί ακόμα η παράσταση Οδός Ονείρων (1962) σε σκηνοθεσία Αλέξη Σολομού και πρωταγωνιστή το Δημήτρη Χορν.

Την περίοδο 1963-1966 διευθύνει την «Πειραματική Ορχήστρα Αθηνών» -της οποίας είναι και ιδρυτής- και στο σύντομο χρονικό διάστημα της λειτουργίας της δίνει 20 συναυλίες με πρώτες παρουσιάσεις δεκαπέντε έργων Ελλήνων συνθετών.

Το 1966 ο Μάνος Χατζιδάκις επισκέπτεται την Αμερική προκειμένου να ανεβάσει στο Broadway με τον Ζυλ Ντασέν και τη Μελίνα Μερκούρη τη θεατρική διασκευή του «Ποτέ την Κυριακή» με τον τίτλο Illya Darling.

Κατά την παραμονή του στην Αμερική έρχεται σε επαφή με την ποπ και ροκ αμερικανική μουσική σκηνή, γεγονός που έχει σαν αποτέλεσμα την ηχογράφηση του κύκλου τραγουδιών Reflections σε συνεργασία με το συγκρότημα New York Rock and Roll Ensemble ενώ ηχογραφεί και Το Χαμόγελο της Τζοκόντας, ένα από τα περισσότερο γνωστά έργα του.

Το 1972, επιστρέφει στην Αθήνα και τον επόμενο χρόνο ιδρύει το μουσικό καφεθέατρο «Πολύτροπο», το οποίο επιδιώκει, σύμφωνα με τον ίδιο, «μια τελετουργική παρουσίαση του τραγουδιού, μ” όλα τα μέσα που μας παρέχει η σύγχρονη θεατρική εμπειρία». Η περίοδος αυτή, μέχρι το τέλος της ζωής του, θεωρείται η περισσότερο ώριμη στη μουσική του σταδιοδρομία και σηματοδοτείται με την ηχογράφηση του Μεγάλου Ερωτικού.

Με το πέρας της στρατιωτικής δικτατορίας διορίζεται «Αναπληρωτής Γενικός Διευθυντής» της Λυρικής Σκηνής για το διάστημα 1975 – 1977 ενώ την περίοδο 1975 – 1982 αναλαμβάνει καθήκοντα Διευθυντή της Κρατικής Ορχήστρας καθώς και Διευθυντή του κρατικού ραδιοσταθμού Τρίτο Πρόγραμμα.

Η παρουσία του στο Τρίτο Πρόγραμμα αποτελεί μέχρι σήμερα σημείο αναφοράς και ίσως την ποιοτικότερη περίοδο του ραδιοσταθμού.

Το 1979 ο Χατζιδάκις καθιερώνει τις «Μουσικές Γιορτές» στα Ανώγεια της Κρήτης, που περιλαμβάνουν τοπικούς λαϊκούς χορούς και τραγούδια. Τον επόμενο χρόνο εγκαινιάζει και τον «Μουσικό Αύγουστο» στο Ηράκλειο, ένα καλλιτεχνικό Φεστιβάλ με κύριο στόχο την παρουσίαση νέων ρευμάτων τόσο στη μουσική όσο και στο χορό, τον κινηματογράφο, τη ζωγραφική και το θέατρο. Την περίοδο 1981 – 1982 διοργανώνει επίσης τους «Μουσικούς Αγώνες» στην Κέρκυρα, ένα μουσικό διαγωνισμό για νέους Έλληνες συνθέτες.

Αξιοσημείωτη είναι και η συμμετοχή του στην έκδοση του πολιτιστικού περιοδικού Το Τέταρτο (1985 – 1986), το οποίο καταγράφει τα καλλιτεχνικά και κοινωνικά δρώμενα μέσα από τις πολιτικές τους διαστάσεις. Παράλληλα, συστήνει το 1985, την ανεξάρτητη δισκογραφική εταιρεία «Σείριος», η οποία λειτουργεί μέχρι σήμερα. Από το 1976 συνεργάζεται με τη Μαρία Φαραντούρη σε τέσσερις δίσκους του: «Η εποχή της Μελισσάνθης» (1980), «Τα Παράλογα» ( 1976 ), «Σκοτεινή Μητέρα» (1986) και «Ρωμαϊκή Αγορά» (1986) καθώς και σε πάρα πολλές συναυλίες μέχρι το 1991 .

Στα τέλη του 1989 ο Χατζιδάκις ιδρύει την «Ορχήστρα των Χρωμάτων» με σκοπό να παρουσιάσει έργα που συνήθως δεν καλύπτονται από τις συμβατικές συμφωνικές ορχήστρες. Ο ίδιος ο Χατζιδάκις διηύθυνε την ορχήστρα μέχρι το τέλος της ζωής του δίνοντας συνολικά είκοσι συναυλίες και δώδεκα ρεσιτάλ ελληνικού και διεθνούς ρεπερτορίου. Το 1991, σε συνεργασία με τον Δήμο Καλαμάτας διοργανώνει επίσης τους «Πρώτους Αγώνες Ελληνικού Τραγουδιού Καλαμάτας».

Ο Μάνος Χατζιδάκις «έφυγε» από κοντά μας στις 15 Ιουνίου 1994, από οξύ πνευμονικό οίδημα και ετάφη στην Παιανία.